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REFRATARIEDADE AO TRATAMENTO EM EPILEPSIA

 

Autores:

Carmen Lisa Jorge (Neurologista Clínica do Grupo de Epilepsia do HCFMUSP)

Wen Hung Tzu e Leila  Maria da Roz (Neurocirurgiões do Grupo de Epilepsia do HCFMUSP).

 

  1. REFRATARIEDADE AO TRATAMENTO EM EPILEPSIA

Refere-se aos pacientes com  epilepsia e que não apresentam resposta adequado ao tratamento medicamentoso, levando a prejuízo na qualidade de vida. Associa-se  a ocorrência de acidentes, lesões físicas, transtornos psiquiátricos, declínio cognitivo progressivo, estigma e exclusão social.

O tratamento medicamentoso é o mais importante e efetivo para a maioria dos pacientes, mas aproximadamente 30% são farmacorresistentes. A farmacorresistência já pode ser diagnosticada após a falta de resposta ao primeiro e ao segundo fármacos utilizados de forma adequada.

As síndromes epilépticas com crises focais tendem a ser mais resistentes ao tratamento clínico do que aquelas com crises  generalizadas. Em estudo clássico realizado em hospital de atendimento terciário em que foram avaliados 2.200 adultos com epilepsia, Semah et al.  observaram que, após um ano de tratamento com fármacos antiepilépticos (FAE) em regime adequado, 82% dos pacientes com epilepsia generalizada idiopática estavam livres de crises. No grupo com epilepsia focal sem causa definida. 45% ficaram sem crises e naqueles com  epilepsias focais sintomáticas, 35%.  Nesse estudo, apenas 11% dos pacientes com esclerose hipocampal (EH) ficaram livres de crise após um ano de tratamento. Esse número foi ainda menor (3%) nos pacientes com dupla patologia.  Provavelmente se o estudo fosse  realizado em centros de atenção primária e/ou secundária os  resultados quanto ao controle de crises seriam mais satisfatórios.

Pseudorrefratariedade: Uma parcela dos pacientes com crises consideradas refratárias apresenta pseudorrefratariedade, que consiste no controle inadequado de crises devido a fatores não diretamente relacionados à refratariedade propriamente dita, mas a fatores como:  (1) eventos paroxísticos não epilépticos. (2) diagnóstico errado quanto à forma de epilepsia do paciente o  que pode levar ao tratamento inapropriado, como por exemplo pacientes com epilepsia generalizada primária, incorretamente diagnosticados como tendo  epilepsia focal;  (3) doses inadequadas dos medicamentos, em geral uso de subdose; (4) excesso de Interações medicamentosas levando a níveis baixos dos medicamentos utilizados;   (5) adesão inadequada ao tratamento.

Considerando-se as potenciais consequências negativas em longo prazo de crises persistentes, é importante a identificação precoce de pacientes com epilepsia refratária, para que a esses pacientes sejam oferecidas, o mais cedo possível, alternativas ao tratamento clínico com a ressecção cirúrgica, e outras formas de tratamento como dieta cetogênica e Neuromodulação.

Referências sugeridas:

Engel J. What can we do for people with drug­resistant epilepsy? Neurology. 2016 Dec 6;87(23):2483­2489.

Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, Brodie MJ, Allen Hauser W, Mathern G, Moshé SL, Perucca E, Wiebe S, French J. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia; 51(6):1069-77, 2010.

Wijnen BFM et al. A systematic review of economic evaluations of treatments for patients with epilepsy. Epilepsia, 58(5):706–726, 2017.

 

  1. AVALIAÇÃO PRÉ-CIRÚRGICA

O tratamento cirúrgico da epilepsia, embora apresente índices altos de sucesso, ainda não abrange grande parcela de pacientes que necessitam desta modalidade terapêutica. Este fato deve-se em parte à escassez de recursos especializados e ao pouco conhecimento sobre as situações clínicas nas quais o tratamento cirúrgico apresenta taxas altas de sucesso. Infelizmente, muitas vezes há demora no encaminhamento a centros especializados porque se insiste no tratamento farmacológico. Um dos erros mais comuns é que a cirurgia para epilepsia deva ser utilizada apenas em pacientes em que tudo foi tentado. Outro erro comum é o temor de sequelas neurológicas.

A avaliação pré-cirúrgica consiste em um conjunto de condutas e exames que visam avaliar a possibilidade de tratamento cirúrgico e determinar o planejamento do procedimento de modo a maximizar as chances de controle completo de crises e minimizar os riscos de sequelas. Esta avaliação é realizada em centros multidisciplinares especializados.

AVALIAÇÃO PRÉ-CIRÚRGICA NÃO-INVASIVA

  1. Avaliação clínica extensa envolvendo: antecedentes, detalhamento dos tipos de crises epilépticas, resposta aos medicamentos, presença de comorbidades.
  2. Eletrencefalograma e vídeo eletroencefalograma que são importante na caracterização clínico eletrográfica das crises epilépticas, localização e/ou lateralização da área epileptogênica.
  3. Ressonância magnética, com técnicas adequadas e dirigidas a áreas suspeitas. A identificação de lesão estrutural é um dos fatores de melhor prognóstico cirúrgico.

 

Esclerose mesial temporal esquerda, principal causa de indicação cirúrgica em adultos, apresenta bom prognóstico cirúrgico.
Lesão hemisférica: Infarto congênito

 

  1. Imagem Funcional pode ser utilizada em casos selecionados, como o SPECT cerebral (interictal e ictal) e o PET. Os exames  ictais baseiam-se no fato de que crises focais estão associadas a hiperfluxo na região de início da crise. A injeção deve ser realizada o mais próximo do início da crise, durante o registro por vídeo-EEG. Os exames interictais apresentam baixa sensibilidade, podendo demonstrar hipoperfusão regional em 30% a 50% dos casos O SPECT interictal é mais importante para determinação de hiperperfusão ictal relativa, quando se comparam os resultados das injeções ictais e interictais, podendo ser utilizados métodos quantitativos, como o SISCON, para análise mais precisa.  O PET é mais sensível que o SPECT quando utilizado no período interictal, pois estuda o metabolismo cerebral. É um exame particularmente importante nos casos sem lesão ou com lesões muito pequenas.
RM mostrando pequena área displásica na área motora. PET do mesmo caso mostrando ampla área de hipometabolismo

 

SISCON: imagem de subtração entre SPECT interictal/ictal sobreposta a RM (Dra. Carla R Ono), após este achado foi identificada área displásica na RM (seta).

 

  1. A avaliação neuropsicológica consiste na aplicação de testes padronizados que estudam as diversas esferas cognitivas, incluindo eficiência cognitiva global, processos atencionais, capacidade de planejamento e resistência a interferência, memória e funções executivas. Essa avaliação permite identificar e acompanhar a evolução de déficits cognitivos, auxiliar na correlação anatômico-funcional e na previsão de possíveis prejuízos funcionais pós-operatórios.
  2. Teste de Wada consiste na cateterização seletiva da artéria carótida interna, habitualmente por punção femural, objetivando a anestesia transitória de um hemisfério cerebral com barbitúrico de curta duração, classicamente era utilizado amital sódico, atualmente utilizamos o etomidato, para a avaliação de funções cognitivas no hemisfério contralateral. As principais indicações do teste são a determinação da dominância hemisférica de linguagem e a avaliação da reserva funcional de memória. Nos últimos anos com a utilização de RM funcional para avaliar linguagem e a experiência adquirida ao longo dos anos do uso do teste de Wada, as indicações se tornaram mais restritas.

 

AVALIAÇÃO PRÉ-CIRÚRGICA INVASIVA

Em algumas situações, a estratégia cirúrgica não pode ser definida pelo conjunto de dados obtidos através dos exames citados anteriormente. Nestes casos é indicada a monitorização invasiva, através da colocação de eletrodos subdurais e  de eletrodos profundos (estéreo EEG).

As principais indicações para o implante de eletrodos invasivos são:

  • Dificuldade de determinar com segurança a área de início ictal.
  • Limitar a área epileptogênica.
  • Epilepsias não lesionais.
  • Determinação de áreas eloquentes (área motora, área de linguagem).

 

Referências sugeridas:

Drane DL. Interictal Epileptiform Discharge Effects on Neuropsychological Assessment and

Epilepsy Surgical Planning, Epilepsy Behav. 2016 March ; 56: 131–138

Erba G, et al. Barriers toward epilepsy surgery. A survey among practicing Neurologists. Epilepsia, 53(1):35–43, 2012

Greiner HM et al. Preresection intraoperative electrocorticography (ECoG) abnormalities predict seizure-onset zone and outcome in pediatric epilepsy surgery. Epilepsia, 57(4):582–589, 2016

Jetté N, Sander JW, Keezer MR. Surgical treatment for epilepsy: the potential gap between evidence and practice. Lancet Neurol 2016; 15: 982–94.

Rathore C, Radhakrishnan K. Concept of epilepsy surgery and presurgical evaluation. Epileptic Disord 2015; 17 (1): 19-31.

Kovac S et al. Invasive epilepsy surgery evaluation. Review.  Seizure 44 (2017) 125–136.

 

3.PRINCIPAIS INDICAÇÕES CIRÚRGICAS EM EPILEPSIAS FARMACORRESISTENTES

Cirurgias ressectivas:

Epilepsia do lobo temporal associada à EH,  em torno de 70% das epilepsias realizadas em adultas, em crianças corresponde a aproximadamente 30% dos casos cirúrgicos.

Em 30% dos pacientes com EH podem se associar lesões extra-hipocampais, constituindo a chamada patologia dupla. Nestes casos o melhor resultado cirúrgico é a ressecção completa de ambas as lesões.

Epilepsia do lobo temporal quando associada a outros tipos de lesão como: tumores de crescimento lento, em especial os de linhagem neuronal e os tumores disembrioplásticos e distúrbios do desenvolvimento cortical, o tratamento cirúrgico preconizado é a lesionectomia ampliada, guiada por eletrocorticografia. Nas lesões próximas a estruturas temporais mesiais, a ressecção deve abrangê-las.

Nas epilepsias associadas a lesões localizadas em estruturas extratemporais, o sucesso cirúrgico depende da possibilidade da ressecção completa da lesão. Lesões circunscritas, localizadas longe de áreas corticais eloquentes (motora, sensitiva e de linguagem), apresentam maior possibilidade de controle das crises. O tratamento cirúrgico preconizado é a lesionectomia ampliada, guiada por eletrocorticografia intra-operatória. Em lesões mais extensas, de limites mais imprecisos, como, por exemplo, em certos distúrbios do desenvolvimento cortical (displasia cortical tipo I), podem ser necessárias ressecções mais amplas, como lobectomias bilobares ou quadrantectomias. No caso de lesões situadas próximas a córtex eloquente, principalmente no hemisfério dominante para linguagem, pode ser necessário o implante de eletrodos subdurais para o mapeamento cortical das regiões de córtex eloquente ou do mapeamento intraoperatório destas regiões. O melhor resultado cirúrgico é obtido quando se consegue a ressecção completa da lesão, o que nem sempre é possível.

Cirurgias ressectivas e Desconectivas:

Epilepsia relacionada a doenças hemisféricas estão associadas à disfunção hemisférica e vários tipos de crises. O declínio cognitivo nestes casos é multifatorial, sendo devido à doença de base, a crises frequentes, ao efeito tóxico dos FAE e a fatores associados a condições psicossociais. Nesta situação quando ocorre epilepsia refratária, está indicada a hemisferectomia funcional.

Na hemisferectomia funcional é realizada lobectomia temporal associada à ressecção das regiões centrais, seguida de desconexão funcional córtex anterior e posterior. Nos últimos anos ocorreram modificações com redução da área ressecada e aumento da desconexão.

A tendência atual é de indicar a cirurgia precocemente na expectativa de impedir o declínio cognitivo, aumentando as chances de transferência da linguagem para o hemisfério não-dominante.

Cirurgias desconectivas: Calosotomias

Calosotomia é realizada através da transecção  do corpo caloso. A principal indicação é para crises atônicas. O resultado é melhor quando realizada a calosotomia completa em comparação com a realizada somente nos dois terços anteriores. Paglioli e colaboradores em 2016 relataram resultados semelhantes, aos da calosotomia total, em relação as crises de queda,  realizando calosotomia posterior, levando a menor incidências de déficits neurológicos no pos operatório..

Referências sugeridas:

Graham D et al. Corpus callosotomy outcomes in pediatric patients: A systematic review. Epilepsia, 57(7):1053–1068, 2016.

Paglioli et al. Selective posterior callosotomy for dropp attacks. Neurology, October 12, 2016 (87) 1-7.

Philippe Ryvlin, J Helen Cross, Sylvain Rheims. Epilepsy surgery in children and adults. Lancet Neurol 2014; 13: 1114–26

Wiebe S, Jetté N. Epilepsy surgery utilization: who, when, where, and why? Curr Opin Neurol. 2012 Apr;25(2):187-93.

Muhlhofer W, wt al. MRI-negative temporal lobe epilepsy—What do we know? Epilepsia, **(*):1–16, 2017.

 

  1. OUTROS TRATAMENTOS

INTRODUÇÃO

Outras possibilidades terapêuticas quando existe farmacorresistência e não há indicação cirúrgica ressectiva são:

  • Dieta cetogênica, indicada principalmente em crianças com epilepsias generalizadas sintomáticas. Variações da dieta, como a dieta de Atkins modificada, podem ser bem toleradas em  outras faixas etárias.
  • Tratamento hormonal principalmente com progesterona nas epilepsias catameniais.
  • Tratamento através de pulsoterapia com corticoide, imunoglobulina, imunossupressores, anticorpos monoclonais e plasmaférese podem ser alternativas terapêuticas em casos específicos como algumas formas de epilepsia de evolução subaguda e até crônica associadas à  presença de  autoanticorpos  como  por exemplo anti GAD e anti LGI1.
  • Neuromodulação nos últimos anos tem sido apontada como uma terapia efetiva, de baixo risco, para pacientes com epilepsia farmacorresistente sem indicação de cirurgia ressectiva.

 

NEUROMODULAÇÃO: TERAPIA DE ESTIMULAÇÃO DO NERVO VAGO

O estimulador do nervo vago ou vagus nerve stimulator  (VNS)  foi implantado pela primeira vez em humanos em 1988 e, em 1997  foi aprovado pelo órgão americano  Food and Drug Administration  (FDA)) para uso em epilepsias focal e multifocal   refratárias ao tratamento medicamentoso e não passíveis  de ressecção cirúrgica. Com o passar dos anos VNS passou  ser indicado  também para as crises generalizadas.  Atualmente existem mais de 100.000 implantes no mundo; com taxa de reimplante variando em torno de 70-90 %. No Brasil esta terapêutica este aprovada desde 2000, e temos com cerca de   700 implantes.

No VNS a corrente produzida por um gerador implantado no subcutâneo da região supraclavicular do paciente estimula  o nervo vago esquerdo. O mecanismo pelo qual o VNS modula a atividade epiléptica cerebral não é completamente conhecido.  Inicialmente a corrente é transmitida ao núcleo do nervo vago  e ao núcleo do trato solitário (NTS). O NTS por sua vez envia uma projeção ascendente ao prosencáfalo e ao núcleo parabraquial, que se projeta no núcleo intralaminar do tálamo. Finalmente, o núcleo intralaminar do tálamo  projeta no córtex cerebral atuando na  modulação da atividade cortical.  A estimulação elétrica dessa via do NTS e núcleo intralaminar determinaria  bloqueio de crises epilépticas nascentes por aumentar a latência da projeção de estímulos tálamo-corticais.

Indicações do VNS

  1. Paciente com qualquer tipo de crise que falharam ao tratamento clínico tendo usado pelo menos dois FAE, em dose máxima tolerada, em mono ou em politerapia, sendo fármacos de primeira geração mas pelo menos um fármaco de  2ª ou 3ª geração.
  2. Todos pacientes devem ter sido avaliados em centros especializados no tratamento de epilepsia,  de nível secundário ou terciário, para confirmação diagnóstica e exclusão da possibilidade de tratamento cirúrgico ressectivo.
  3. Pacientes submetidos a monitorização invasiva e que após esta, foi contraindicado o tratamento cirúrgico.
  4. E, ainda em estado de mal epiléptico ultra refratário.

Resultados

Connor J et al. (2012) efetuaram  uma metanálise de 50 artigos publicados de 1980 a 2010 que incluiu 1.378 pacientes submetidos à terapia VNS e observaram que  até 14% deles alcançaram a remissão completa das crises e 50,9% redução das crises ≥ 50%. Observaram ainda que em crianças os resultados foram um pouco melhores, principalmente em epilepsias focais e multifocais.

Helmers S et al. (2012)  demonstraram que a terapia VNS ocasiona redução do número de internações, de atendimentos de emergência, de traumas decorrentes de crises e de episódios de estado de mal epiléptico, com redução do custo total de saúde e melhora da qualidade de vida.

Posicionamento cirúrgico e incisões (Imagem cedida pelo Dr. Wen Hung Tzu)

Aspecto da dissecção do nervo vago e aspecto cirúrgico final após posicionamento dos eletródios e conexão com o gerador, antes da alocação do mesmo no subcutâneo. Região cervical com exposição ampliada do N. Vago e eletródios, (imagens Cedidas pelo Dr.Wen Hung Tzu).

Efeitos colaterais

 Disfonia, rouquidão, dor no pescoço, tosse durante o estímulo que  melhoram com o tempo e com as mudanças dos parâmetros do aparelho, sem diferença entre as crianças menor ou maior de 12 anos. Os efeitos colaterais em geral são bem tolerados e melhoram com o  tempo.

Ajustes

O ajuste do VNS é realizado em ambiente ambulatorial, através dos seguintes parâmetros:

Parâmetros Unidades Faixa Típico
Corrente Miliamperes 0 – 3.5 1 – 2
Frequência Hertz 1 – 30 20 – 30
Largura Pulso Microsegundos 130 – 1000 250 – 500
Tempo ON Segundos 7 – 60 30
Tempo OFF Minutos 0.2 – 180 5

 

Os estímulos são disparados  continuamente em ciclos programados. Estímulos extras podem ser desencadeados pelo paciente e/ou familiar, através de um imã, por exemplo, no início de uma crise precedida por manifestação consciente, crise prolongada e salva de crises. Em torno de 20% dos pacientes tem benefício com o uso do imã.

No modelo mais atual, o VNS aspire SR, além dos estímulos programados periodicamente, tem a vantagem de os estímulos serem desencadeados em resposta a uma mudança detectada, neste caso o aumento súbito da frequência cardíaca.

Referencias  Sugeridas

Ben-Menachem, E; et al. Vagus Nerve Stimulation for Treatment of Partial Seizures: 1. A Controlled Study of Effect on Seizures. Epilepsia, 35(3): 616-626, 1994.

Dubey D, Alqallaf A, Hays R, Freeman M, Chen K, Ding K, Agostini M, Vernino S. Neurological Autoantibody Prevalence in Epilepsy of Unknown Etiology. JAMA Neurol. 2017;74:397-402.

Englot DJ et al . eizure outcomes in nonresective epilepsy surgery: an update. Nerosurg Rev 2017 (40) 181-194. 

Helmers SL, Duh MS, Guérin A, Sarda SP, Samuelson TM, Bunker MT, Olin BD, Jackson SD, Faught E. Clinical outcomes, quality of life, and costs associated with implantation of vagus nerve stimulation therapy in pediatric patients with drug-resistant epilepsy. Eur J Paediatr Neurol;;16(5):449-58, 2012. 

Morris, GL 3th; Mueller, WM. Long-term treatment with vagus nerve stimulation in patients with refractory epilepsy. The Vagus Nerve Stimulation Study Group E01-E05. Neurology, 53(8): 1731-1735, 1999.

Nei, M; O’Connor, M; Liporace, J; Sperling, MR. Refractory Generalized Seizures: Response to Corpus Callosotomy and Vagal Nerve Stimulation. Epilepsia, 47(1):115–122, 2006.

Ronkainen, E; et al. Cardiac Autonomic Control in Patients with Refractory Epilepsy before and during Vagus Nerve Stimulation Treatment: A One-Year Follow-up Study. Epilepsia, 47(3): 556-562, 2006.

Sørensen, AT; Kokaia, M. Novel approaches to epilepsy treatment. Epilepsia, 54(1): 1-10, 2013.

Terra VC  et al.  Neuromodulation in refractory epilepsy: Brazilian specialists consensus. Arq. Neuro-Psiquiatr. 2016, vol.74, n.12.

 

Autores:

Carmen Lisa Jorge (Neurologista Clínica do Grupo de Epilepsia do HCFMUSP)

Wen Hung Tzu e Leila  Maria da Roz (Neurocirurgiões do Grupo de Epilepsia do HCFMUSP).

 

  1. REFRATARIEDADE AO TRATAMENTO EM EPILEPSIA

Refere-se aos pacientes com  epilepsia e que não apresentam resposta adequado ao tratamento medicamentoso, levando a prejuízo na qualidade de vida. Associa-se  a ocorrência de acidentes, lesões físicas, transtornos psiquiátricos, declínio cognitivo progressivo, estigma e exclusão social.

O tratamento medicamentoso é o mais importante e efetivo para a maioria dos pacientes, mas aproximadamente 30% são farmacorresistentes. A farmacorresistência já pode ser diagnosticada após a falta de resposta ao primeiro e ao segundo fármacos utilizados de forma adequada.

As síndromes epilépticas com crises focais tendem a ser mais resistentes ao tratamento clínico do que aquelas com crises  generalizadas. Em estudo clássico realizado em hospital de atendimento terciário em que foram avaliados 2.200 adultos com epilepsia, Semah et al.  observaram que, após um ano de tratamento com fármacos antiepilépticos (FAE) em regime adequado, 82% dos pacientes com epilepsia generalizada idiopática estavam livres de crises. No grupo com epilepsia focal sem causa definida. 45% ficaram sem crises e naqueles com  epilepsias focais sintomáticas, 35%.  Nesse estudo, apenas 11% dos pacientes com esclerose hipocampal (EH) ficaram livres de crise após um ano de tratamento. Esse número foi ainda menor (3%) nos pacientes com dupla patologia.  Provavelmente se o estudo fosse  realizado em centros de atenção primária e/ou secundária os  resultados quanto ao controle de crises seriam mais satisfatórios.

Pseudorrefratariedade: Uma parcela dos pacientes com crises consideradas refratárias apresenta pseudorrefratariedade, que consiste no controle inadequado de crises devido a fatores não diretamente relacionados à refratariedade propriamente dita, mas a fatores como:  (1) eventos paroxísticos não epilépticos. (2) diagnóstico errado quanto à forma de epilepsia do paciente o  que pode levar ao tratamento inapropriado, como por exemplo pacientes com epilepsia generalizada primária, incorretamente diagnosticados como tendo  epilepsia focal;  (3) doses inadequadas dos medicamentos, em geral uso de subdose; (4) excesso de Interações medicamentosas levando a níveis baixos dos medicamentos utilizados;   (5) adesão inadequada ao tratamento.

Considerando-se as potenciais consequências negativas em longo prazo de crises persistentes, é importante a identificação precoce de pacientes com epilepsia refratária, para que a esses pacientes sejam oferecidas, o mais cedo possível, alternativas ao tratamento clínico com a ressecção cirúrgica, e outras formas de tratamento como dieta cetogênica e Neuromodulação.

Referências sugeridas:

Engel J. What can we do for people with drug­resistant epilepsy? Neurology. 2016 Dec 6;87(23):2483­2489.

Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, Brodie MJ, Allen Hauser W, Mathern G, Moshé SL, Perucca E, Wiebe S, French J. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia; 51(6):1069-77, 2010.

Wijnen BFM et al. A systematic review of economic evaluations of treatments for patients with epilepsy. Epilepsia, 58(5):706–726, 2017.

 

  1. AVALIAÇÃO PRÉ-CIRÚRGICA

O tratamento cirúrgico da epilepsia, embora apresente índices altos de sucesso, ainda não abrange grande parcela de pacientes que necessitam desta modalidade terapêutica. Este fato deve-se em parte à escassez de recursos especializados e ao pouco conhecimento sobre as situações clínicas nas quais o tratamento cirúrgico apresenta taxas altas de sucesso. Infelizmente, muitas vezes há demora no encaminhamento a centros especializados porque se insiste no tratamento farmacológico. Um dos erros mais comuns é que a cirurgia para epilepsia deva ser utilizada apenas em pacientes em que tudo foi tentado. Outro erro comum é o temor de sequelas neurológicas.

A avaliação pré-cirúrgica consiste em um conjunto de condutas e exames que visam avaliar a possibilidade de tratamento cirúrgico e determinar o planejamento do procedimento de modo a maximizar as chances de controle completo de crises e minimizar os riscos de sequelas. Esta avaliação é realizada em centros multidisciplinares especializados.

AVALIAÇÃO PRÉ-CIRÚRGICA NÃO-INVASIVA

  1. Avaliação clínica extensa envolvendo: antecedentes, detalhamento dos tipos de crises epilépticas, resposta aos medicamentos, presença de comorbidades.
  2. Eletrencefalograma e vídeo eletroencefalograma que são importante na caracterização clínico eletrográfica das crises epilépticas, localização e/ou lateralização da área epileptogênica.
  3. Ressonância magnética, com técnicas adequadas e dirigidas a áreas suspeitas. A identificação de lesão estrutural é um dos fatores de melhor prognóstico cirúrgico.

 

Esclerose mesial temporal esquerda, principal causa de indicação cirúrgica em adultos, apresenta bom prognóstico cirúrgico.
Lesão hemisférica: Infarto congênito

 

  1. Imagem Funcional pode ser utilizada em casos selecionados, como o SPECT cerebral (interictal e ictal) e o PET. Os exames  ictais baseiam-se no fato de que crises focais estão associadas a hiperfluxo na região de início da crise. A injeção deve ser realizada o mais próximo do início da crise, durante o registro por vídeo-EEG. Os exames interictais apresentam baixa sensibilidade, podendo demonstrar hipoperfusão regional em 30% a 50% dos casos O SPECT interictal é mais importante para determinação de hiperperfusão ictal relativa, quando se comparam os resultados das injeções ictais e interictais, podendo ser utilizados métodos quantitativos, como o SISCON, para análise mais precisa.  O PET é mais sensível que o SPECT quando utilizado no período interictal, pois estuda o metabolismo cerebral. É um exame particularmente importante nos casos sem lesão ou com lesões muito pequenas.
RM mostrando pequena área displásica na área motora. PET do mesmo caso mostrando ampla área de hipometabolismo

 

SISCON: imagem de subtração entre SPECT interictal/ictal sobreposta a RM (Dra. Carla R Ono), após este achado foi identificada área displásica na RM (seta).

 

  1. A avaliação neuropsicológica consiste na aplicação de testes padronizados que estudam as diversas esferas cognitivas, incluindo eficiência cognitiva global, processos atencionais, capacidade de planejamento e resistência a interferência, memória e funções executivas. Essa avaliação permite identificar e acompanhar a evolução de déficits cognitivos, auxiliar na correlação anatômico-funcional e na previsão de possíveis prejuízos funcionais pós-operatórios.
  2. Teste de Wada consiste na cateterização seletiva da artéria carótida interna, habitualmente por punção femural, objetivando a anestesia transitória de um hemisfério cerebral com barbitúrico de curta duração, classicamente era utilizado amital sódico, atualmente utilizamos o etomidato, para a avaliação de funções cognitivas no hemisfério contralateral. As principais indicações do teste são a determinação da dominância hemisférica de linguagem e a avaliação da reserva funcional de memória. Nos últimos anos com a utilização de RM funcional para avaliar linguagem e a experiência adquirida ao longo dos anos do uso do teste de Wada, as indicações se tornaram mais restritas.

 

AVALIAÇÃO PRÉ-CIRÚRGICA INVASIVA

Em algumas situações, a estratégia cirúrgica não pode ser definida pelo conjunto de dados obtidos através dos exames citados anteriormente. Nestes casos é indicada a monitorização invasiva, através da colocação de eletrodos subdurais e  de eletrodos profundos (estéreo EEG).

As principais indicações para o implante de eletrodos invasivos são:

  • Dificuldade de determinar com segurança a área de início ictal.
  • Limitar a área epileptogênica.
  • Epilepsias não lesionais.
  • Determinação de áreas eloquentes (área motora, área de linguagem).

 

Referências sugeridas:

Drane DL. Interictal Epileptiform Discharge Effects on Neuropsychological Assessment and

Epilepsy Surgical Planning, Epilepsy Behav. 2016 March ; 56: 131–138

Erba G, et al. Barriers toward epilepsy surgery. A survey among practicing Neurologists. Epilepsia, 53(1):35–43, 2012

Greiner HM et al. Preresection intraoperative electrocorticography (ECoG) abnormalities predict seizure-onset zone and outcome in pediatric epilepsy surgery. Epilepsia, 57(4):582–589, 2016

Jetté N, Sander JW, Keezer MR. Surgical treatment for epilepsy: the potential gap between evidence and practice. Lancet Neurol 2016; 15: 982–94.

Rathore C, Radhakrishnan K. Concept of epilepsy surgery and presurgical evaluation. Epileptic Disord 2015; 17 (1): 19-31.

Kovac S et al. Invasive epilepsy surgery evaluation. Review.  Seizure 44 (2017) 125–136.

 

3.PRINCIPAIS INDICAÇÕES CIRÚRGICAS EM EPILEPSIAS FARMACORRESISTENTES

Cirurgias ressectivas:

Epilepsia do lobo temporal associada à EH,  em torno de 70% das epilepsias realizadas em adultas, em crianças corresponde a aproximadamente 30% dos casos cirúrgicos.

Em 30% dos pacientes com EH podem se associar lesões extra-hipocampais, constituindo a chamada patologia dupla. Nestes casos o melhor resultado cirúrgico é a ressecção completa de ambas as lesões.

Epilepsia do lobo temporal quando associada a outros tipos de lesão como: tumores de crescimento lento, em especial os de linhagem neuronal e os tumores disembrioplásticos e distúrbios do desenvolvimento cortical, o tratamento cirúrgico preconizado é a lesionectomia ampliada, guiada por eletrocorticografia. Nas lesões próximas a estruturas temporais mesiais, a ressecção deve abrangê-las.

Nas epilepsias associadas a lesões localizadas em estruturas extratemporais, o sucesso cirúrgico depende da possibilidade da ressecção completa da lesão. Lesões circunscritas, localizadas longe de áreas corticais eloquentes (motora, sensitiva e de linguagem), apresentam maior possibilidade de controle das crises. O tratamento cirúrgico preconizado é a lesionectomia ampliada, guiada por eletrocorticografia intra-operatória. Em lesões mais extensas, de limites mais imprecisos, como, por exemplo, em certos distúrbios do desenvolvimento cortical (displasia cortical tipo I), podem ser necessárias ressecções mais amplas, como lobectomias bilobares ou quadrantectomias. No caso de lesões situadas próximas a córtex eloquente, principalmente no hemisfério dominante para linguagem, pode ser necessário o implante de eletrodos subdurais para o mapeamento cortical das regiões de córtex eloquente ou do mapeamento intraoperatório destas regiões. O melhor resultado cirúrgico é obtido quando se consegue a ressecção completa da lesão, o que nem sempre é possível.

Cirurgias ressectivas e Desconectivas:

Epilepsia relacionada a doenças hemisféricas estão associadas à disfunção hemisférica e vários tipos de crises. O declínio cognitivo nestes casos é multifatorial, sendo devido à doença de base, a crises frequentes, ao efeito tóxico dos FAE e a fatores associados a condições psicossociais. Nesta situação quando ocorre epilepsia refratária, está indicada a hemisferectomia funcional.

Na hemisferectomia funcional é realizada lobectomia temporal associada à ressecção das regiões centrais, seguida de desconexão funcional córtex anterior e posterior. Nos últimos anos ocorreram modificações com redução da área ressecada e aumento da desconexão.

A tendência atual é de indicar a cirurgia precocemente na expectativa de impedir o declínio cognitivo, aumentando as chances de transferência da linguagem para o hemisfério não-dominante.

Cirurgias desconectivas: Calosotomias

Calosotomia é realizada através da transecção  do corpo caloso. A principal indicação é para crises atônicas. O resultado é melhor quando realizada a calosotomia completa em comparação com a realizada somente nos dois terços anteriores. Paglioli e colaboradores em 2016 relataram resultados semelhantes, aos da calosotomia total, em relação as crises de queda,  realizando calosotomia posterior, levando a menor incidências de déficits neurológicos no pos operatório..

Referências sugeridas:

Graham D et al. Corpus callosotomy outcomes in pediatric patients: A systematic review. Epilepsia, 57(7):1053–1068, 2016.

Paglioli et al. Selective posterior callosotomy for dropp attacks. Neurology, October 12, 2016 (87) 1-7.

Philippe Ryvlin, J Helen Cross, Sylvain Rheims. Epilepsy surgery in children and adults. Lancet Neurol 2014; 13: 1114–26

Wiebe S, Jetté N. Epilepsy surgery utilization: who, when, where, and why? Curr Opin Neurol. 2012 Apr;25(2):187-93.

Muhlhofer W, wt al. MRI-negative temporal lobe epilepsy—What do we know? Epilepsia, **(*):1–16, 2017.

 

  1. OUTROS TRATAMENTOS

INTRODUÇÃO

Outras possibilidades terapêuticas quando existe farmacorresistência e não há indicação cirúrgica ressectiva são:

  • Dieta cetogênica, indicada principalmente em crianças com epilepsias generalizadas sintomáticas. Variações da dieta, como a dieta de Atkins modificada, podem ser bem toleradas em  outras faixas etárias.
  • Tratamento hormonal principalmente com progesterona nas epilepsias catameniais.
  • Tratamento através de pulsoterapia com corticoide, imunoglobulina, imunossupressores, anticorpos monoclonais e plasmaférese podem ser alternativas terapêuticas em casos específicos como algumas formas de epilepsia de evolução subaguda e até crônica associadas à  presença de  autoanticorpos  como  por exemplo anti GAD e anti LGI1.
  • Neuromodulação nos últimos anos tem sido apontada como uma terapia efetiva, de baixo risco, para pacientes com epilepsia farmacorresistente sem indicação de cirurgia ressectiva.

 

NEUROMODULAÇÃO: TERAPIA DE ESTIMULAÇÃO DO NERVO VAGO

O estimulador do nervo vago ou vagus nerve stimulator  (VNS)  foi implantado pela primeira vez em humanos em 1988 e, em 1997  foi aprovado pelo órgão americano  Food and Drug Administration  (FDA)) para uso em epilepsias focal e multifocal   refratárias ao tratamento medicamentoso e não passíveis  de ressecção cirúrgica. Com o passar dos anos VNS passou  ser indicado  também para as crises generalizadas.  Atualmente existem mais de 100.000 implantes no mundo; com taxa de reimplante variando em torno de 70-90 %. No Brasil esta terapêutica este aprovada desde 2000, e temos com cerca de   700 implantes.

No VNS a corrente produzida por um gerador implantado no subcutâneo da região supraclavicular do paciente estimula  o nervo vago esquerdo. O mecanismo pelo qual o VNS modula a atividade epiléptica cerebral não é completamente conhecido.  Inicialmente a corrente é transmitida ao núcleo do nervo vago  e ao núcleo do trato solitário (NTS). O NTS por sua vez envia uma projeção ascendente ao prosencáfalo e ao núcleo parabraquial, que se projeta no núcleo intralaminar do tálamo. Finalmente, o núcleo intralaminar do tálamo  projeta no córtex cerebral atuando na  modulação da atividade cortical.  A estimulação elétrica dessa via do NTS e núcleo intralaminar determinaria  bloqueio de crises epilépticas nascentes por aumentar a latência da projeção de estímulos tálamo-corticais.

Indicações do VNS

  1. Paciente com qualquer tipo de crise que falharam ao tratamento clínico tendo usado pelo menos dois FAE, em dose máxima tolerada, em mono ou em politerapia, sendo fármacos de primeira geração mas pelo menos um fármaco de  2ª ou 3ª geração.
  2. Todos pacientes devem ter sido avaliados em centros especializados no tratamento de epilepsia,  de nível secundário ou terciário, para confirmação diagnóstica e exclusão da possibilidade de tratamento cirúrgico ressectivo.
  3. Pacientes submetidos a monitorização invasiva e que após esta, foi contraindicado o tratamento cirúrgico.
  4. E, ainda em estado de mal epiléptico ultra refratário.

Resultados

Connor J et al. (2012) efetuaram  uma metanálise de 50 artigos publicados de 1980 a 2010 que incluiu 1.378 pacientes submetidos à terapia VNS e observaram que  até 14% deles alcançaram a remissão completa das crises e 50,9% redução das crises ≥ 50%. Observaram ainda que em crianças os resultados foram um pouco melhores, principalmente em epilepsias focais e multifocais.

Helmers S et al. (2012)  demonstraram que a terapia VNS ocasiona redução do número de internações, de atendimentos de emergência, de traumas decorrentes de crises e de episódios de estado de mal epiléptico, com redução do custo total de saúde e melhora da qualidade de vida.

Posicionamento cirúrgico e incisões (Imagem cedida pelo Dr. Wen Hung Tzu)

Aspecto da dissecção do nervo vago e aspecto cirúrgico final após posicionamento dos eletródios e conexão com o gerador, antes da alocação do mesmo no subcutâneo. Região cervical com exposição ampliada do N. Vago e eletródios, (imagens Cedidas pelo Dr.Wen Hung Tzu).

Efeitos colaterais

 Disfonia, rouquidão, dor no pescoço, tosse durante o estímulo que  melhoram com o tempo e com as mudanças dos parâmetros do aparelho, sem diferença entre as crianças menor ou maior de 12 anos. Os efeitos colaterais em geral são bem tolerados e melhoram com o  tempo.

Ajustes

O ajuste do VNS é realizado em ambiente ambulatorial, através dos seguintes parâmetros:

Parâmetros Unidades Faixa Típico
Corrente Miliamperes 0 – 3.5 1 – 2
Frequência Hertz 1 – 30 20 – 30
Largura Pulso Microsegundos 130 – 1000 250 – 500
Tempo ON Segundos 7 – 60 30
Tempo OFF Minutos 0.2 – 180 5

 

Os estímulos são disparados  continuamente em ciclos programados. Estímulos extras podem ser desencadeados pelo paciente e/ou familiar, através de um imã, por exemplo, no início de uma crise precedida por manifestação consciente, crise prolongada e salva de crises. Em torno de 20% dos pacientes tem benefício com o uso do imã.

No modelo mais atual, o VNS aspire SR, além dos estímulos programados periodicamente, tem a vantagem de os estímulos serem desencadeados em resposta a uma mudança detectada, neste caso o aumento súbito da frequência cardíaca.

Referencias  Sugeridas

Ben-Menachem, E; et al. Vagus Nerve Stimulation for Treatment of Partial Seizures: 1. A Controlled Study of Effect on Seizures. Epilepsia, 35(3): 616-626, 1994.

Dubey D, Alqallaf A, Hays R, Freeman M, Chen K, Ding K, Agostini M, Vernino S. Neurological Autoantibody Prevalence in Epilepsy of Unknown Etiology. JAMA Neurol. 2017;74:397-402.

Englot DJ et al . eizure outcomes in nonresective epilepsy surgery: an update. Nerosurg Rev 2017 (40) 181-194. 

Helmers SL, Duh MS, Guérin A, Sarda SP, Samuelson TM, Bunker MT, Olin BD, Jackson SD, Faught E. Clinical outcomes, quality of life, and costs associated with implantation of vagus nerve stimulation therapy in pediatric patients with drug-resistant epilepsy. Eur J Paediatr Neurol;;16(5):449-58, 2012. 

Morris, GL 3th; Mueller, WM. Long-term treatment with vagus nerve stimulation in patients with refractory epilepsy. The Vagus Nerve Stimulation Study Group E01-E05. Neurology, 53(8): 1731-1735, 1999.

Nei, M; O’Connor, M; Liporace, J; Sperling, MR. Refractory Generalized Seizures: Response to Corpus Callosotomy and Vagal Nerve Stimulation. Epilepsia, 47(1):115–122, 2006.

Ronkainen, E; et al. Cardiac Autonomic Control in Patients with Refractory Epilepsy before and during Vagus Nerve Stimulation Treatment: A One-Year Follow-up Study. Epilepsia, 47(3): 556-562, 2006.

Sørensen, AT; Kokaia, M. Novel approaches to epilepsy treatment. Epilepsia, 54(1): 1-10, 2013.

Terra VC  et al.  Neuromodulation in refractory epilepsy: Brazilian specialists consensus. Arq. Neuro-Psiquiatr. 2016, vol.74, n.12.

 

 

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