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Investigação genética das epilepsias

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Dr. Fernando Kok

Doc 31.03.2017

A emergência nos últimos anos do sequenciamento de nova geração (NGS) mudou de forma radical a investigação das epilepsias, particularmente de suas formas mais graves, de início precoce ou caráter progressivo. Da mesma forma que o nosso entendimento sobre a epilepsia foi iluminado pelo desenvolvimento dos exames neurofisiológicos a partir dos anos 1920 e pela revolução dos exames de imagem a partir dos anos 1960, os anos 2000 presenciaram o surgimento da era da genética. O uso clínico da investigação genética das epilepsias é ainda restrito a formas monogênicas da doença, mas é possível que no futuro, possa também contribuir o nosso entendimento sobre formas mais brandas da doença, em que fatores genéticos sejam considerados apenas como determinantes do aumento da suscetibilidade a esta doença.

  1. Quando se deve pensar que a epilepsia é causada por alteração genética?

São duas as situações que com mais frequência a investigação genética das epilepsias pode ser útil:

  1. Pacientes que apresentem encefalopatia epiléptica, tal como síndrome de West, síndrome de Otahara e síndrome de Dravet, além de outras forma de epilepsia grave, de início neonatal ou no lactente.
  2. Pacientes com epilepsia mioclônica progressiva, tal como as ceróides lipofuscinoses neuronais. 
  1. O que é o sequenciamento do exoma e em quais circunstâncias ele pode estar indicado na investigação de epilepsia? E quando é mais adequado se solicitar um painel de genes associados à epilepsia?

O sequenciamento do exoma é o exame mais abrangente disponível para uso clínico na investigação genética de epilepsia. Ele é capaz de obter informações sobre todas as regiões dos nossos mais de 20 mil genes que vão codificar informações que estarão presentes no RNA mensageiro (i.e., os éxons), contendo instrução para a síntese de proteínas. A análise, no entanto, é focada em genes que já foram previamente associados à epilepsia. Desta forma, em condições que a epilepsia é um entre muitos sintomas, tal como pode ocorrer em indivíduos com deficiência intelectual, autismo ou malformação do SNC, é um exame que pode ser considerado. O sequenciamento do exoma é um exame que permite ser reanalisado, em caso de um resultado inconclusivo, graças a incorporação de novos avanços decorrentes do progresso da ciência.

O painel de genes para epilepsia, por outro lado, investiga um número mais limitado e pré-definido de genes, especialmente os que estão associados a encefalopatias epilépticas e epilepsias mioclônicas progressivas. Seu custo é mais baixo do que o do sequenciamento exoma, o que o torna mais acessível, porém uma vez que analisa um número fixo de genes, não permite ser revisto graças ao avanço científico.

  1. Quais as implicações práticas de se definir a existência de uma base genética para a epilepsia?

Ao se definir que uma forma de epilepsia é geneticamente determinada, é possível:

  1. Oferecer um tratamento mais apropriado. Por exemplo, em pacientes com síndrome de Dravet por mutação em SCN1A deve-se evitar o uso de medicamentos como lamotrigina e carbamazepina, enquanto que indivíduos com mutação em SCN8A se beneficiam do uso de carbamazepina.
  2. Utilizar de forma mais racional exames complementares, evitando por exemplo a repetição de exames de imagem ou de estudos neurofisiológicos.
  3. Planejar melhor o tratamento a longo prazo: pacientes com mutação em KCNQ2 podem ter crises de controle muito difícil nos primeiros meses de vida, e posteriormente o quadro se atenuar significativamente, de forma espontânea.
  4. Oferecer aconselhamento genético. É importante lembrar que muitas das encefalopatias epilépticas decorrem de eventos mutacionais “de novo” (i.e., não foram herdadas dos genitores), com baixo risco de repetição na família. Por outro lado, epilepsias mioclônicas progressivas são quase todas de herança recessiva, com risco de repetição em futura prole do casal de 25%.
  5. Quando esta investigação por sequenciamento de nova geração não está indicada?

Em casos de epilepsia com claro componente ambiental, tal como ocorre nas encefalopatias hipóxico-isquemicas, a chance da investigação genética trazer algum benefício é reduzida. Ao contrário do que ocorre com a síndrome de Dravet, que tem uma alta probabilidade de ser geneticamente determinada, raramente se encontra alterações genéticas em casos de síndrome de Doose.

Frente a suspeita de síndrome de Angelman, o exame inicial mais indicado é a análise molecular dedicada a este diagnóstico. E finalmente, em casos de suspeita de doença de Unverricht-Lundborg (ou epilepsia báltica), o sequenciamento de nova geração não é capaz de identificar expansão de repetições que estão na região controladora do gene.

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